Το Μεσολόγγι πρωτοαναφέρεται στα κείμενα του Βενετού Παρούτα (Paruta) τον 16ο αιώνα, στα οποία περιγράφει την ναυμαχία του Λεπάντο. Ιδρύθηκε τον 13ο αιώνα από πειρατές και το όνομα προέρχεται από τις λέξεις “mezzo” και “langi”, σε ελεύθερη μετάφραση “εν τω μέσω των λιμνών”. Δικαίως πήρε αυτό το όνομα, καθώς αρχικά η πόλη χτίστηκε σε τρείς νησίδες, οι οποίες σταδιακά ενοποιήθηκαν. Ακόμα και σήμερα το Μεσολόγγι αποκαλείται “Νερένια πόλη”, καθώς περιβάλλεται από το σύμπλεγμα λιμνοθαλασσών Μεσολογγίου-Αιτωλικού, ενώ υπάρχουν ακόμα οι “πελάδες”, δηλαδή τα ξύλινα σπίτια που είναι φτιαγμένα στην επιφάνεια του νερού.
Ο μικρός οικισμός σταδιακά μεταμορφώνεται σε μια μεγάλη ναυτική δύναμη στην Ανατολική Μεσόγειο. Με βάση κατάλογο του Υποπροξένου της Βενετίας στο Μεσολόγγι του 1764, η πόλη διέθετε 75 πλοία, από τα οποία τα 51 είχανε ναυπηγηθεί στις ναυπηγικές εγκαταστάσεις του Μεσολογγίου. Ο Γάλλος πρόξενος της Άρτας, Μπουίγ, σε γράμμα του προς την κυβέρνηση του το 1746 γράφει: “Τα Μεσολογγίτικα πλοία κυριαρχούν, τώρα, απολύτως, εις την ακτοπλοΐαν της σκάλας και δεν γίνεται πλέον λόγος διά καμμίαν άλλην σημαίαν…”. Η οικονομική άνθηση της πόλης την οδήγησε στο να γίνει ένα κέντρο των τεχνών και των γραμμάτων, καθώς ιδρύεται το 1760 από τον Παναγιώτη Παλαμά η Παλαμαϊκή Σχολή, ένα ανώτατο για την εποχή εκπαιδευτικό ίδρυμα.
Με την έκρηξη της επανάστασης του 1770 (Ορλωφικά) η πόλη περνά με το μέρος των επαναστατημένων και συγκροτεί προσωρινή κυβέρνηση υπό την αρχηγία του Π. Παλαμά. Με την ήττα της επανάστασης το Μεσολόγγι πυρπολείται και λεηλατείται, ο στόλος του καταστρέφεται και οι κάτοικοι καταφεύγουν στα Επτάνησα για να γλυτώσουν. Με την λήξη του πολέμου, οι κάτοικοι επανιδρύουν την πόλη και επαναφέρουν την οικονομική ευρωστία που την χαρακτήριζε.
Το Μεσολόγγι μπαίνει στην Επανάσταση στις 20 Μαϊου του 1821 στην πόλη πραγματοποιείται η συνέλευση της Δυτικής Ελλάδας και γίνεται έδρα της διοίκησης της Δυτικής Ελλάδας, που έφερε την ονομασία Οργανισμός της Δυτικής Χέρσου Ελλάδας. Το 1822, μετά την καταστροφή στην μάχη του Πέτα, οι οθωμανικές δυνάμεις του Ομέρ Βρυώνη καταλαμβάνουν όλη την Δυτική Ελλάδα και πολιορκούν το Μεσολόγγι. Ο Ομέρ Βρυώνης θέλει να καταλάβει το Μεσολόγγι χωρίς όμως αυτό να καταστραφεί, ώστε να το χρησιμοποιήσει σαν μελλοντική βάση επιχειρήσεων στην Πελοπόννησο. Την επιθυμία του αυτή εκμεταλλεύονται οι πολιορκημένοι για να κερδίσουν χρόνο, υποκρινόμενοι ότι συζητούν την παράδοση και διαπραγματεύονται τους όρους. Το παιχνίδι αυτό συνεχίζεται μέχρις ότου να έλθουν ενισχύσεις σε άνδρες και τρόφιμα στην πολιορκημένη πόλη, οπότε ο Μάρκος Μπότσαρης δηλώνει στους Οθωμανούς “αν θέλετε τον τόπο μας, ελάτε να τον πάρετε”. Τελικά οι Οθωμανοί αποφασίζουν να επιτεθούν το βράδυ των Χριστουγέννων ώστε να πιάσουν στον ύπνο τους Μεσολογγίτες, το σχέδιο όμως αυτό αποκαλύπτεται στους υπερασπιστές της πόλης από τον σκλάβο του Ομέρ Βρυώνη, Γιάννη Γούναρη. Η επίθεση καταλήγει σε πανωλεθρία για τους Οθωμανούς και η πολιορκία λύνεται. Ο Ομέρ Βρυώνης θα σκοτώσει την γυναίκα και τα παιδιά του Γούναρη, ο οποίος θα αποτραβηχθεί μονάζοντας στα στενά της Κλεισούρας.
Η πόλη, σωστά προβλέποντας νέα απόπειρα των Οθωμανών, εξοπλίζεται και οχυρώνεται και με την βοήθεια επιφανών φιλελλήνων, όπως ο Λόρδος Βύρων. Τον Οκτώβριο του 1825, Οθωμανικός στρατός με επικεφαλής τον Κιουταχή θα πολιορκήσει την πόλη ενώ σύντομα καταφθάνουν και οι Αιγυπτιακές δυνάμεις του Ιμπραήμ. Παρά τους δύο στρατούς που πολιορκούν την πόλη, οι υπερασπιστές της καταφέρνουν να αποκρούουν τις επιθέσεις, ανεφοδιαζόμενοι από τον στόλο του Ανδρέα Μιαούλη. Η κατάσταση αλλάζει με την κατάληψη των στρατηγικών νησίδων της λιμνοθάλασσας, κυρίως του Βασιλαδιού και του Ντολμά. Επιτίθενται και στην νησίδα Κλείσοβα όπου, μετά από μια σφοδρότατη μάχη, οι Οθωμανοί αναγκάζονται να υποχωρήσουν με βαρύτατες απώλειες. Με τον έλεγχο όμως των νησίδων η πόλη αποκλείεται από οποιαδήποτε βοήθεια από τον ελληνικό στόλο. Πολύ σύντομα τα εφόδια τελειώνουν και έρχεται η πείνα και η αρρώστια. Μπροστά στον κίνδυνο του θανάτου από την πείνα, αποφασίζεται τελικά η πραγματοποίηση της Εξόδου, στις 10 Απριλίου 1826, Σάββατο του Λαζάρου ξημερώνοντας Κυριακή των Βαϊων. Οι πολιορκημένοι χωρίζονται σε τρία σώματα και προσπαθούν να διασχίσουν απαρατήρητοι το στρατόπεδο των εχθρών αλλά γίνονται αντιληπτοί και το εγχείρημα θα καταλήξει σε σφαγή. Τελικά από τους 10.000 κατοίκους μόλις 1500 κατάφεραν να επιβιώσουν, καταφεύγοντας στο μοναστήρι του Αγ. Συμεών. Όσοι δεν μπόρεσαν να ακολουθήσουν στην Έξοδο (άρρωστοι, έγκυες, γέροι κτλ) συγκεντρώθηκαν στην πυριταποθήκη της πόλης, την οποία ανατίναξε ο δημογέροντας Χρήστος Καψάλης όταν οι Οθωμανικές δυνάμεις κατέλαβαν την πόλη. Η πόλη ανακαταλήφθηκε από τους Έλληνες το 1829 και άρχισε να ανοικοδομείται, ενώ τα οστά των πεσόντων στις πολιορκίες και την Έξοδο συγκεντρώθηκαν και θάφθηκαν στον Κήπο των Ηρώων.
Σήμερα η πόλη ονομάζεται Ιερά Πόλις Μεσολογγίου, προς τιμήν της Εξόδου του 1826. Είναι η πρωτεύουσα του πρώην νομού Αιτωλοακαρνανίας. Ο πληθυσμός του Καλλικρατικού δήμου σύμφωνα με τα οριστικά αποτελέσματα της Απογραφής του 2011 είναι 34.416 κάτοικοι, ενώ της πόλης ανέρχεται σε 12.785 κατοίκους.
